家住湖北宜昌的王芳芳（化名）40 歲出頭患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡20 多年了。去年6 月開始，她的右腿出現(xiàn)疼痛，只能坐輪椅，在湖北老家被確診為一種侵襲性很強的腫瘤——彌漫大 B 細胞淋巴瘤。

2019年 8 月中旬，王芳芳從湖北老家來到北京大學(xué)深圳醫(yī)院求醫(yī)，并幸運地獲得了參與該院細胞治療中心針對血液腫瘤的臨床試驗機會。

一、身患兩種難治疾病，曾一度絕望

20 多年前，王芳芳患了系統(tǒng)性紅斑狼瘡，從那時起，她每天都要靠服用激素等藥物來控制病情。一旦停藥就會導(dǎo)致病情加重，長期的藥物副作用導(dǎo)致她出現(xiàn)多種并發(fā)癥，如體型發(fā)胖、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松，她一直期盼著有一天能不再吃藥。

更槽糕的是，去年 6 月，王芳芳的右腿開始疼痛，且病情進展迅速，她很快就無法行走，需要坐輪椅。她在宜昌當(dāng)?shù)蒯t(yī)院經(jīng)病理診斷為彌漫大 B 細胞淋巴瘤，腫瘤位于右膝關(guān)節(jié)處，直徑有十幾厘米，并侵犯到了股骨、左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)以及骨髓。這種淋巴瘤在紅斑狼瘡患者群體里并不少見，這兩種疾病之間存在一定關(guān)聯(lián)。

如果不治療就只能一直坐輪椅，這令王芳芳無法接受，病理確診術(shù)后，醫(yī)生建議她進一步接受化療，鞏固治療效果，王芳芳曾嘗試過化療，化療藥物的副作用令她不愿意再次嘗試。

二、孤注一擲，“我愿意參加試驗”！

去年 8 月，王芳芳在親戚的推薦下來到北大深圳醫(yī)院治療。據(jù)該院血液內(nèi)科醫(yī)生張文麗介紹，患者入院后全身一般情況較差，疾病較廣泛，已侵犯骨髓。血液內(nèi)科團隊按照診療規(guī)范給予了減低劑量的化療，但她因為合并有活動性系統(tǒng)性紅斑狼瘡，在治療過程中出現(xiàn)了持續(xù)的粒細胞缺乏、持續(xù)發(fā)熱和全身骨痛等多種并發(fā)癥。

因不耐受化療，考慮到患者同時患有侵襲性淋巴瘤和紅斑狼瘡，經(jīng)多學(xué)科討論及醫(yī)院嚴(yán)格規(guī)范的倫理審查和醫(yī)學(xué)評估后，王芳芳入組參加 CAR-T 細胞免疫療法的臨床試驗。

張文麗表示，CAR-T 細胞免疫療法是先采集病人的外周血，從中提取病人自身的 T 細胞；然后將病人的 T 細胞改裝成 CAR-T 細胞，讓其具備精準(zhǔn)識別腫瘤（癌）細胞的能力，并進行體外培養(yǎng)擴增；把擴增好的 CAR-T 細胞回輸?shù)讲∪梭w內(nèi)，對腫瘤（癌）細胞進行精準(zhǔn)殺傷?；剌敽髧?yán)密監(jiān)護病人，尤其是控制前幾天身體可能出現(xiàn)的劇烈反應(yīng)。

據(jù)了解，由于王芳芳體內(nèi)除了侵襲性淋巴瘤外，還有高滴度的紅斑狼瘡自身抗體，二者之間相互關(guān)聯(lián)，僅控制腫瘤可能并不能達到長期控制疾病的目的。北大深圳醫(yī)院血液內(nèi)科團隊最終為她設(shè)計了復(fù)合雙靶點 CAR-T（CD19/BCMA）細胞免疫療法。這意味著在同一個 T 細胞上同時安裝針對 CD19 和 BCMA 的抗原受體，以期在治療淋巴瘤的同時可以一并治療紅斑狼瘡，以減少疾病復(fù)發(fā)的機會。

三、柳暗花明，“惡疾”痊愈，癌細胞清除！

2019 年 9 月，連續(xù) 2 天，這些經(jīng)過 " 改造升級 " 的復(fù)合 CAR-T（CD19/BCMA）被回輸進王芳芳的體內(nèi)。令醫(yī)護團隊感到驚喜的是，王芳芳的 CAR-T 治療非常順利，在回輸后，病人沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。整個治療過程僅出現(xiàn)了持續(xù)不到一周的輕微低燒，此外再無其他不適癥狀，她的精神狀態(tài)一直很好。而且，復(fù)合 CAR-T 細胞成功在她體內(nèi)擴增并持續(xù) 4 月。

回輸后一個月（2019 年 10 月）復(fù)查，王芳芳體內(nèi)的彌漫大 B 細胞淋巴瘤完全消失，她已經(jīng)不用坐輪椅，可以借助拐杖自己慢慢走路。復(fù)合 CAR-T 細胞回輸后 2 個月（2019 年 11 月），王芳芳已經(jīng)完全脫離了拐杖，可以自主行走了。今年 6 月，復(fù)查時發(fā)現(xiàn)，王芳芳體內(nèi)的 B 細胞恢復(fù)到正常水平，同時所有與紅斑狼瘡相關(guān)的自身抗體全部轉(zhuǎn)陰，這意味著她的免疫功能已經(jīng)重建，完全達到了治療前的預(yù)期，紅斑狼瘡已經(jīng)臨床治愈，再也不需要每天吃藥了。

" 沒想到治療效果這么好。" 王芳芳說，" 我現(xiàn)在的生活和正常人沒什么差別，不需要再服用任何藥物，只需要按醫(yī)囑定期復(fù)查就可以了。" 目前，她已停用藥物治療 9 個月，重新長出了黑色的秀發(fā)，體型、體力和精神狀態(tài)良好，對未來的生活充滿期待。

四、CAR-T細胞免疫治療屢次實現(xiàn)突破

據(jù)了解，北大深圳醫(yī)院是深圳市最早具有干細胞治療資質(zhì)的醫(yī)療機構(gòu)，該院血液內(nèi)科有多年的造血干細胞移植臨床實踐。早在 2016 年，北大深圳醫(yī)院血液內(nèi)科經(jīng)過多次的倫理委員會審查，已獲準(zhǔn)開展 CAR-T 細胞臨床試驗，并申報了多項復(fù)發(fā)、難治性血液腫瘤患者的臨床試驗。入組患者需經(jīng)過醫(yī)生充分評估和倫理審核，符合條件的才可以參與 CAR-T 細胞臨床試驗。

截至目前，該院血液內(nèi)科一共完成了 30 多例 CAR-T 細胞治療臨床試驗，所有患者都是在傳統(tǒng)治療方法無效的情況下，抱著 " 最后一線希望 " 來就醫(yī)。絕大多數(shù)患者接受了 CAR-T 細胞治療后疾病得到控制或不再復(fù)發(fā)。2019 年 4 月，北大深圳醫(yī)院血液內(nèi)科完成了全球首例用 CAR-T 細胞免疫療法成功逆轉(zhuǎn)皮膚 T 細胞淋巴瘤（Sezary 綜合征）的案例。

經(jīng)過國內(nèi)外公開的文獻查詢，王芳芳是全球首個使用復(fù)合雙靶點 CAR-T 細胞免疫療法成功臨床治愈彌漫大 B 細胞淋巴瘤和紅斑狼瘡的案例。" 通過臨床試驗，我們一直在不斷探索療效更好、風(fēng)險更小的 CAR-T 細胞治療方法，希望給更多患者帶來生的希望。" 該院血液內(nèi)科主任張紅宇說。

來源 | 干細胞之父

發(fā)布時間 | 2023年12月13日

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